你的一天是否是这样度过的？
白天靠咖啡撑着，
晚上靠酒精助眠，
压力时点根香烟放松，
睡前吃点甜口的零食。
而这恰恰是破坏睡眠质量的 F4 啊～😂
在 Prime Lab，我们称呼他们为CANS，“Can't Sleep”的缩写。他们是：
CANS——Caffeine (咖啡因）、Alcohol（酒精）、Nicotine（尼古丁）和Sugar（糖分）。
因为触手可得，所以影响巨大。
这四种物质和睡眠的现代战争，那可是世界级的。
我们将揭示 CANS 如何精准攻击大脑负责 NREM 和 REM 的分子开关，造成“假性休息”。
这正好也是切入“睡眠质量”这个维度的一个好的切入点。NREM 和 REM 的比例，和睡眠期间清醒的时长，都是睡眠质量的重要反映。而 CANS 是对它们的精准破坏。
我们今天先从咖啡因讲起。讲它是如何劫持深度睡眠（SWS），以及如何科学地喝咖啡才不影响睡眠。
回顾：腺苷、睡眠压力和慢波
上文深入讨论过，
腺苷调控的睡眠压力和褪黑素/光线调控的昼夜节律，是促使我们入睡的两个主要引擎。
其中，睡眠压力对于非眼动睡眠NREM（包括其中的深睡期SWS）的影响更大。
而腺苷是触发睡眠压力的核心物质，并在清醒时间持续积累。
要了解咖啡因的劫持效应，我们得好好介绍下前半夜睡眠的主角：深睡，又叫慢波睡眠期（SWS，Slow-Wave Sleep）。
你可能以为深睡就是“休息”，大脑所有神经元的活跃度都下降。
其实不是。
清醒时，亿万个神经元各忙各的，发出的电波信号杂乱无比，就像一个晨操前挤满学生的嘈杂的操场。这个时候的脑电波，就是一片嘈杂，没有明显规律。如这样：
图片来源：Encyclopaedia Britannica-NREM sleep biology
而深睡时，不是这些神经元都真的睡着了，而是所有神经元都同时释放出一种统一的简单、缓慢、深沉的“同频共振”，即“慢波”。就像之前那个嘈杂的操场，拥挤的学生们都以一样的舒缓节奏，悠扬地合唱起了校歌[1-6]——
图片来源：Encyclopaedia Britannica-NREM sleep biology
慢波就是大脑神经元集体同步放电的信号，它驱动大脑——
-
进行突触重塑：把海马体中的记忆缓存转移到大脑皮层的长期记忆中去7；
-
废物清除：神经元间空隙变大，脑淋巴系统（Glymphatic）冲洗掉神经元代谢的废物，包括 TAU 蛋白等8；
-
触发生长激素（GH）的峰值释放，是启动全身组织的高效修复的总信号9。
咖啡因：劫持腺苷
需要特别强调的是：要进入同频慢波状态，需要腺苷水平达到某个浓度阈值。
在这个阈值或往上，体内大量的腺苷受体和腺苷结合，就会释放出越来越强的困意，即睡眠压力。
如果达不到阈值，要么进入不了深睡；要么即使睡着了，慢波的同步性（波形一致性）和功率（深度）也会被削弱，深睡质量就不高。
一般而言，进入深睡以后，腺苷水平越高，则深睡质量越高10,11。
但咖啡因是腺苷的结构类似物。饮用咖啡后，咖啡因在血浆和脑脊液里的实际浓度远大于腺苷，这使得它有更大概率抢先附着在腺苷受体上，阻断腺苷受体释放出困意的过程，有效地“锁住”了一部分大脑的疲劳报警器，让腺苷浓度更难达到或超过阈值。
这种阻断是不分时间先后的。即使到了夜间，大部分的腺苷受体已经和腺苷结合，释放出强烈的困意，但由于结合是一种“动态平衡”的状态，一杯咖啡中高浓度的咖啡因会逐渐在“空位”上胜出，逐渐占据更多受体位点，削弱腺苷的促睡作用，让人感觉“又有点清醒了”12,13。
而咖啡因的半衰期有 2–10 个小时，平均也有 5-6 个小时；即使是中午喝的咖啡，到了晚间，体内也大概率还残留着超过 20% 的咖啡因14。
这是咖啡因破坏深睡的直接原因。
为什么我喝咖啡没感觉？
肯定有朋友会说，为什么我喝咖啡没啥感觉？既不会觉得更清醒，也不会觉得难以入睡？
我们好好聊聊这个话题。
几乎所有睡眠科学家、神经药理学家都强调：
“你觉得咖啡没影响，并不代表你的大脑觉得没影响。”
首先，主观感受良好，可能只是大脑众多自我保护机制之一（还记得之前关于睡眠剥夺后的主观体感都实验吗？）。体感不等于生理。可能你主观上已经适应了这种感觉和节奏，但分子层面的夜间修复还是客观地受到了影响15,16。
其次，大量饮用咖啡，可能触发了身体的另一个常见机制：耐受。因为总是有很多腺苷受体与咖啡因结合，影响睡眠压力大脑会上调腺苷受体和相关信号通路，使得同样剂量的咖啡因带来的主观提神效应减弱，以此来维持一定的睡眠压力。换言之，你需要喝更多的咖啡，才能达到同样的清醒效果。这种大脑在慢性应激下的防御性增产也是身体的一种保护机制17,18。不过，这也让你完全忘掉了不喝咖啡时的清爽感觉了。
最后，也是很重要的，就是你可能属于咖啡因快代谢 (Fast Metabolizer)的基因亚型。
在咖啡因代谢这件事情上，我们有三种基因亚型（CYP1A2 酶的基因序列）。他们是[19-21]——
-
快代谢，AA 基因型，代谢半衰期 2-4 小时，约占人口 45%。
-
中代谢，AC 基因型，代谢半衰期 4-6 小时，约占人口 45%。
-
慢代谢，CC 基因型，代谢半衰期 6-10 小时，约占人口 10-15%。
半衰期是某种物质在人体内被代谢掉50%的时间。文献研究中表明 AA超快代谢型（Ultrarapid metabolisers）平均半衰期约 2.5 h；相对于 AA，C 等位基因携带者 CYP1A2 活性平均下降约 30–40%(AA>AC>CC)，清除速率下降幅度可达 3 倍。上述各基因型具体代谢半衰期数值为 Prime Lab 基于原始数据及文献结论做出的科学推断。
半衰期是某种物质在人体内被代谢掉50%的时间。
文献研究中表明 AA超快代谢型（Ultrarapid metabolisers）平均半衰期约 2.5 h；相对于 AA，C 等位基因携带者 CYP1A2 活性平均下降约 30–40%(AA>AC>CC)，清除速率下降幅度可达 3 倍。
上述各基因型具体代谢半衰期数值为 Prime Lab 基于原始数据及文献结论做出的科学推断。
有差不多一半的彩票几率，你是快代谢的类型。在相当快的时间（2-4 小时内），你摄入的咖啡因就会被代谢掉一半。那从主观感觉上，确实觉得咖啡因对于清醒和入睡的作用都不大。
以上三个因素是共同影响我们的主观感觉的。比如我是中代谢 A/C 亚型，理论上中午 12 点以后喝咖啡就会影响睡眠，但实际感觉确实不明显。
但这只是主观感觉。作为中代谢亚型，下午喝咖啡大概会削减我每晚 25-35% 的深度睡眠，这个影响是基于研究，客观存在的。但我既很难体察自己深睡中的感觉，也没法比较不喝咖啡之前的身体感受。
大脑还是把我们保护得太好了。以至于如果不诉诸理性，我们很难基于身体感觉来确定，到底摄入多少咖啡因是对自己合适的。
如何科学地喝咖啡？剂量 + 时间
科学界普遍认为，血液中咖啡因浓度达到 1.5 微克/毫升，咖啡因就会对深睡的慢波功率产生显著、可测量的抑制作用，对睡眠无明显影响的安全浓度应低于此22,23。
当咖啡因血液浓度达到 1.5 微克/毫升这个抑制阈值时，睡眠中慢波功率的平均衰减幅度通常在 15-25%之间；换句话说，大脑进行的夜间修复工作、突触重塑和记忆巩固的效率，被削弱了 15-25%。
当咖啡因血液浓度达到 1.5 微克/毫升这个抑制阈值时，睡眠中慢波功率的平均衰减幅度通常在 15-25%之间；换句话说，大脑进行的夜间修复工作、突触重塑和记忆巩固的效率，被削弱了 15-25%。
Prime Lab 建议的入睡前咖啡因血浓度为小于等于 0.5 微克/毫升，即阈值浓度的 1/3。
我们做一下推演：
-
假设一个快代谢者，代谢半衰期去平均值为 3 小时。
-
假设喝一杯星巴克大杯美式（Grande，473 毫升，加入 3 份Espresso，咖啡因含量为 75 X 3 = 225mg）。
我们算一下这杯咖啡对睡眠的影响：
-
首先，喝完咖啡后，我们的咖啡因血液浓度会飙升到6 微克/毫升。
-
而根据半衰期的计算，我们需要约3.7 个半衰期，11 个小时，才能将咖啡因浓度降到 0.5 微克/毫升以下。
1 个半衰期： 50% - 3 微克/毫升2 个半衰期： 25% - 1.5 微克/毫升3 个半衰期： 12.5% - 0.75 微克/毫升4 个半衰期： 6.25% - 0.375 微克/毫升
1 个半衰期： 50% - 3 微克/毫升
2 个半衰期： 25% - 1.5 微克/毫升
3 个半衰期： 12.5% - 0.75 微克/毫升
4 个半衰期： 6.25% - 0.375 微克/毫升
再假设晚上 11 点左右入睡，倒算出快代谢者对于睡眠没有明显负面影响的咖啡摄入的最晚时间——中午 12 点。
最后也是唯一一杯咖啡，需要在中午 12 点之前喝完。
如果对于快代谢者是如此，那么中代谢者估计只能在早餐的时候来来个中杯美式（Tall）才将将可以接受（睡前 16 个小时）；
而慢代谢者，就别喝咖啡了。
下面这张表，基于快代谢和中代谢者的情况，推算出分别的日摄入剂量和最晚摄入时间。拿走不谢——
在 Prime Lab，我们对咖啡的态度是很矛盾的。一方面，咖啡富含的多酚物质，确实对人体的长期健康有益；另一方面，咖啡因又切实影响着睡眠。如果硬要选择，应该尽量不喝咖啡或少喝咖啡，多酚还有很多其他可以补充的渠道。
好在还有一个两全的好办法，就是选择去咖啡因的咖啡豆（DeCaf）。DeCaf 只保留了 2-5% 的咖啡因，所以对摄入剂量和缓冲时间的要求都会远小于正常咖啡。即使是对于中代谢者，下午喝一两杯 DeCaf 都没啥压力。慢代谢者最好还是在上午喝 DeCaf 的咖啡[24-26]。
-
要把一杯星巴克 Grande 美式的咖啡因代谢到不影响睡眠的程度，需要 3-4 个半衰期。
-
对快代谢者来说，也需要约 11 个小时；如果晚上 11 点睡觉，则这杯咖啡得在中午前喝。
-
快代谢者可在中午前喝一杯星巴克大杯（Grande）美式；中代谢者可在中午前喝一杯星巴克中杯（Tall）拿铁；慢代谢者不要喝正常咖啡。
-
喝 Decaf 咖啡来替代正常咖啡（减少咖啡因 95-99%），有减少咖啡因对睡眠的损伤
-
咖啡因代谢亚型，可进行 CYP1A2 的基因检测，其中 A/A 为快型，A/C 为中型，C/C 为慢型；快型和中型为主。
参考文献26
[1]Walker, Matthew P.Why We Sleep: Unlocking the Power of Sleep and Dreams. Scribner, 2017.
[2]Torao-Angosto M, Manasanch A, Mattia M, Sanchez-Vives MV. Up and Down States During Slow Oscillations in Slow-Wave Sleep and Different Levels of Anesthesia.Front Syst Neurosci. 2021 Feb 9;15:609645.
[3]Ngo HV, Claussen JC, Born J, Mölle M. Induction of slow oscillations by rhythmic acoustic stimulation.J Sleep Res. 2013 Feb;22(1):22-31.
[4]Borbély AA (1 January 1998). "Processes underlying sleep regulation" (PDF).Hormone Research. 49 (3–4): 114–7. .
[5]Mazoyer B, Houdé O, Joliot M, Mellet E, Tzourio-Mazoyer N (September 2009). "Regional cerebral blood flow increases during wakeful rest following cognitive training".Brain Research Bulletin. 80 (3): 133–8.
[6]Loomis AL, Harvey EN, Hobart GA (1937). "III Cerebral states during sleep, as studied by human brain potentials".J. Exp. Psychol. 21 (2): 127–44.
[7]Rasch B, Born J. About sleep's role in memory.Physiol Rev. 2013 Apr;93(2):681-766.
[8]Xie L, Kang H, Xu Q, Chen MJ, Liao Y, Thiyagarajan M, O'Donnell J, Christensen DJ, Nicholson C, Iliff JJ, Takano T, Deane R, Nedergaard M. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain.Science. 2013 Oct 18;342(6156):373-7.
[9]Gronfier C, Luthringer R, Follenius M, Schaltenbrand N, Macher JP, Muzet A, Brandenberger G. A quantitative evaluation of the relationships between growth hormone secretion and delta wave electroencephalographic activity during normal sleep and after enrichment in delta waves.Sleep. 1996 Dec;19(10):817-24.
[10]Porkka-Heiskanen T, Strecker RE, Thakkar M, Bjorkum AA, Greene RW, McCarley RW. Adenosine: a mediator of the sleep-inducing effects of prolonged wakefulness.Science. 1997 May 23;276(5316):1265-8.
[11]Porkka-Heiskanen T, Alanko L, Kalinchuk A, Stenberg D. Adenosine and sleep.Sleep Med Rev. 2002 Aug;6(4):321-32.
[12]Snyder SH, Katims JJ, Annau Z, Bruns RF, Daly JW. Adenosine receptors and behavioral actions of methylxanthines.Proc Natl Acad Sci U S A. 1981 May;78(5):3260-4.
[13]Karcz-Kubicha, M., Antoniou, K., Terasmaa, A. et al. Involvement of Adenosine A1 and A2A Receptors in the Motor Effects of Caffeine after its Acute and Chronic Administration.Neuropsychopharmacol 28, 1281–1291 (2003).
[14]European Food Safety Authority (EFSA). “Scientific Opinion on the Safety of Caffeine.”EFSA Journal, vol. 13, no. 5, 2015, p. 4102.
[15]Van Dongen HP, Maislin G, Mullington JM, Dinges DF. The cumulative cost of additional wakefulness: dose-response effects on neurobehavioral functions and sleep physiology from chronic sleep restriction and total sleep deprivation.Sleep. 2003 Mar 15;26(2):117-26.
[16]Landolt HP, Dijk DJ, Gaus SE, Borbély AA. Caffeine reduces low-frequency delta activity in the human sleep EEG.Neuropsychopharmacology. 1995 May;12(3):229-38.
[17]Fredholm BB. Adenosine actions and adenosine receptors after 1 week treatment with caffeine.Acta Physiol Scand. 1982 Jun;115(2):283-6.
[18]Shi D, Daly JW. Chronic effects of xanthines on levels of central receptors in mice.Cell Mol Neurobiol. 1999 Dec;19(6):719-32.
[19]Low, J.JL., Tan, B.JW., Yi, LX. et al. Genetic susceptibility to caffeine intake and metabolism: a systematic review.J TranslMed 22, 961 (2024).
[20]Mahdavi S, Palatini P, El-Sohemy A. CYP1A2 Genetic Variation, Coffee Intake, and Kidney Dysfunction.JAMA Netw Open. 2023 Jan 3;6(1):e2247868.
[21]CYP1A2 CAFFEINE METABOLISM GENE ANALYSIS.biorixv, Analysis of the CYP1A2 caffeine metabolism gene in the student population at Lake Superior State University 4 Rebekka A Pittsley1, A, and Stephen H Kolomyjec, 2022
[22]Baur DM, Dornbierer DA, Landolt HP. Concentration-effect relationships of plasma caffeine on EEG delta power and cardiac autonomic activity during human sleep. JSleepRes. 2024 Oct;33(5):e14140.
[23]Landolt HP, Dijk DJ, Gaus SE, Borbély AA. Caffeine reduces low-frequency delta activity in the human sleep EEG.Neuropsychopharmacology. 1995 May;12(3):229-38.
[24]Nawrot P, Jordan S, Eastwood J, Rotstein J, Hugenholtz A, Feeley M. Effects of caffeine on human health.Food Addit Contam. 2003 Jan;20(1):1-30.
[25]Poole, Rachel, et al. “Coffee Consumption and Health: Umbrella Review of Meta-Analyses of Multiple Health Outcomes.”BMJ, vol. 359, 2017, j5024.
[26]Temple JL, Bernard C, Lipshultz SE, Czachor JD, Westphal JA, Mestre MA. The Safety of Ingested Caffeine: A Comprehensive Review.Front Psychiatry. 2017 May 26;8:80.
